Objetivo. Evaluar la eficacia de canakinumab (anticuerpo monoclonal humanizado anti-interleucina 1b) en el tratamiento de los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS).

Diseño. Ensayo clínico aleatorizado a doble-ciego controlado con placebo de 48 semanas de duración, dividido en 3 fases, de retirada de canakinumab en pacientes diagnosticados de CAPS. La dosis utilizada de canakinumab fue de 150 mg (o 2 mg/kg en pacientes de ≤40 kg) subcutáneo cada 8 semanas.

      La Fase 1 era la fase abierta del estudio. En ella se administraba una dosis del fármaco a todos los pacientes, evaluando la respuesta clínica a las 8 semanas.

      La Fase 2 era un estudio de retirada a doble ciego. En esta fase del estudio se aleatorizaba a los pacientes que habían respondido al fármaco a continuar recibiendo canakinumab o placebo cada 8 semanas durante un total de 24 semanas. Al final de las 24 semanas o en el momento en que tuvieran una recaída, lo que sucediese primero, los pacientes entraban en la Parte 3 del estudio.

      La Fase 3 era una nueva fase abierta en la que todos los pacientes recibían canakinumab cada 8 semanas durante un mínimo de 16 semans para completar un total de 48 semanas de tratamiento.

La respuesta al tratamiento se consideró completa cuando la actividad de la enfermedad era mínima o ausente de acuerdo a la evaluación global de la enfermedad realizada por el médico, no había exantema o éste era mínimo, y las concentraciones de proteína C reactiva (PCR) y proteína amiloide A sérica (AAS) eran normales (<10 mg/L). La elevación de cualquiera de estos reactantes acompañada de una elevación de la actividad de la enfermedad de acuerdo a la valoración global del médico o de exantema cutáneo se consideró como recaída.

Lugar de realización del estudio. Estudio multicéntrico en el que participaron 11 centros de 5 países (Francia, Alemania, Reino Unido, India y EE.UU.)

Población de estudio. Criterios de inclusión: (1) pacientes diagnosticados de CAPS asociado a una mutación NLRP3 y que requiriesen tratamiento, (2) cuya edad estuviese comprendida entre los 4 y los 75 años y (3) cuyo peso no fuera inferior a 15 kg ni superior a 100 kg. Los pacientes que hubieran recibido previamente anakinra, rilonacept o canakinumab eran elegibles para el estudio siempre y cuando hubieran interrumpido el tratamiento y tuvieran una recaída de la enfermedad. No se permitió la administración de otros agentes biológicos en investigación en las 8 semanas previas a la visita basal.

Medición del resultado. El objetivo principal del estudio era el porcentaje de pacientes tratados con canakinumab que tuvieron recaídas durante la fase 2 del estudio comparado con aquellos que recibieron placebo. Los objetivos secundarios incluían el porcentaje de pacientes con respuesta completa a canakinumab en la fase abierta 1, las concentraciones de los reactantes de fase aguda, la valoración global realizada por el médico, la seguridad y la tolerabilidad de canakinumab.

Resultados principales.

·  Demografía: Se realizó una valoración basal en 45 pacientes de los que 6 no reunían los criterios de inclusión. Participaron en la fase 1 un total de 35 pacientes, 71% mujeres con una edad media de 34±14,9 años –rango 9-74 años- y 94% caucásicos.

·  Fase 1 (Abierta). El 97% de los pacientes (34/35) tuvieron una respuesta completa a la primera dosis de canakinumab. El inicio de la mejoría se produjo a las 24 horas de su administración siendo la respuesta completa el 8º día en 25 pacientes, el 15º en 8 y el 29º en 1. El paciente que no respondió al tratamiento presentó unos niveles de canakinumab muy inferiores a lo esperado que sugerían que se había administrado una dosis incompleta (la inyección había sido puesta por el propio paciente)

·  Fase 2 (Aleatorización). Tres pacientes con respuesta completa a canakinumab no entraron en la parte 2 del estudio, 1 por incapacidad para mantener una respuesta terapéutica satisfactoria y 2 por presentar conjuntivitis el día de la aleatorización y ser reacios a recibir placebo.

Durante la fase doble ciego los 15 pacientes que recibieron canakinumab continuaron en remisión (100%) mientras que 13/16 pacientes que recibían placebo (81%) tuvieron recaídas (p<0,001). La mediana de tiempo hasta la recaída fue 100 días.

La concentración sérica de reactantes (PCR y AAS) se mantuvo en límites normales en el grupo que recibió canakinumab (medianas de 2,3 mg/L y 6,1 mg/L respectivamente) pero se elevó en el grupo tratado con placebo (medianas de 19,9 mg/L y 43,4 mg/L). La diferencia en las elevaciones medias de reactantes era estadísticamente significativa (p<0,001 y p=0,002 respectivamente).

·  Fase 3 (Abierta). De los 31 pacientes que entraron en esta fase 29 completaron el protocolo. Un paciente abandonó el estudio por ITU de repetición por E. coli y otro por que consideró insatisfactoria la respuesta clínica obtenida. 28 de los 29 pacientes (97%) mantuvieron una remisión clínica y bioquímica; un paciente tuvo una recaída el último día del ensayo (día 336), 62 días después de haber recibido la última dosis de canakinumab. Los niveles de PCR y AAS de los pacientes que habían recibido placebo durante la fase 2 disminuyeron hasta una mediana de 2,3 y 5,8 mg/L respectivamente.

·  Efectos adversos. Durante el ensayo no se produjeron fallecimientos ni efectos adversos potencialmente letales. Dos pacientes tuvieron efectos adversos graves, uno fue una ITU que precisó ingreso hospitalario mientras que otro tuvo un episodio de vértigo acompañado de un glaucoma agudo de ángulo cerrado que se atribuyó al CAPS. Durante las fases 1 y 2 del ensayo >91% no comunicaron reacciones locales al canakinumab (sólo presentes en 4 pacientes). No se detectaron anticuerpos anti-canakinumab ni toxicidad hematológica o urinaria.

Conclusión. El tratamiento con canakinumab subcutáneo cada 8 semanas se asoció a una rápida remisión de los síntomas en la mayoría de los pacientes con CAPS.